SIVEXTRO 200 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion, boîte de 6 flacons (verre) de 200 mg

Sivextro est indiqué dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (IBAPTM) chez les adultes (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Patients présentant une neutropénie

La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide chez les patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles <1 000 cellules/mm3) n'ont pas été étudiées. Dans un modèle animal d'infection, l'activité antibactérienne du phosphate de tédizolide a été réduite en l'absence de granulocytes. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. D'autres traitements doivent être envisagés chez les patients présentant une IBAPTM et une neutropénie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dysfonctionnement mitochondrial

Le tédizolide inhibe la synthèse des protéines mitochondriales. Des effets indésirables tels qu'une acidose lactique, une anémie et une neuropathie (optique et périphérique) peuvent survenir du fait de cette inhibition. Ces événements ont été observés avec un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones lorsqu'il était administré pendant une durée supérieure à celle recommandée pour Sivextro.

Aplasie médullaire

Des diminutions des plaquettes, de l'hémoglobine et des neutrophiles ont été observées chez quelques patients pendant le traitement par le phosphate de tédizolide. Lorsque le traitement par le tédizolide a été arrêté, les paramètres hématologiques modifiés sont revenus aux valeurs d'avant traitement.

Des cas d'aplasie médullaire (incluant anémie, leucopénie, pancytopénie et thrombopénie) ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et le risque de ces effets semblait être lié à la durée du traitement.

Neuropathie périphérique et affections du nerf optique

Des cas de neuropathie périphérique, ainsi que de neuropathie optique évoluant parfois vers une perte

de vision, ont été rapportés chez des patients traités par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones pendant des durées de traitement supérieures à celle recommandée pour Sivextro. Il n'a pas été rapporté de neuropathie (optique et périphérique) chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée de traitement recommandée de 6 jours. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler les symptômes à type de troubles visuels tels que des modifications de l'acuité visuelle, des modifications de la vision des couleurs, une vision floue ou une anomalie du champ visuel. Dans ces cas, il est recommandé d'effectuer rapidement un examen en adressant le patient à un ophtalmologiste si nécessaire.

Acidose lactique

Des cas d'acidose lactique ont été rapportés lors du traitement par un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones. Il n'a pas été rapporté d'acidose lactique chez les patients traités par le phosphate de tédizolide pendant la durée recommandée de 6 jours.

Réactions d'hypersensibilité

Le phosphate de tédizolide doit être administré avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux autres oxazolidinones en raison du risque d'hypersensibilité croisée.

Diarrhée associée à Clostridium difficile

Des cas de diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportés avec le phosphate de tédizolide (voir rubrique Effets indésirables). Leur sévérité peut varier d'une diarrhée légère jusqu'à une colite d'issue fatale. Le traitement par antibiotiques altère la flore intestinale normale et peut permettre la prolifération de C. difficile.

Une DACD doit être envisagée chez tous les patients présentant une diarrhée sévère après une antibiothérapie. Une anamnèse attentive est nécessaire car la survenue de DACD a été rapportée jusqu'à plus de deux mois après l'administration d'antibiotiques.

En cas de suspicion ou de confirmation d'une DACD, le phosphate de tédizolide et si possible, les autres antibiotiques ne ciblant pas directement C. difficile doivent être arrêtés et des mesures thérapeutiques adéquates doivent être instaurées immédiatement. Des mesures thérapeutiques appropriées, un traitement antibiotique de l'infection à C. difficile et un examen chirurgical doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme sont contre-indiqués dans cette situation.

Inhibition de la monoamine oxydase

Le tédizolide est un inhibiteur non sélectif réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Syndrome sérotoninergique

Des cas spontanés de syndrome sérotoninergique associé à l'administration concomitante d'un autre antibiotique de la classe des oxazolidinones et d'agents sérotoninergiques ont été rapportés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Il n'existe pas de donnée clinique de phase III chez des patients recevant de façon concomitante Sivextro et des agents sérotoninergiques tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les triptans et d'autres médicaments pouvant avoir une activité adrénergique ou sérotoninergique.

Micro-organismes non sensibles

La prescription de phosphate de tédizolide en l'absence d'infection bactérienne confirmée ou

fortement suspectée augmente le risque de développement de bactéries résistantes.

Le phosphate de tédizolide n'est généralement pas actif contre les bactéries à Gram négatif. Limites des données cliniques

La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été établies.

Dans les études menées dans les IBAPTM, les types d'infections traitées étaient limités aux cellulites et aux érysipèles ou aux abcès cutanés importants et aux infections de plaies seulement. Les autres types d'infections cutanées n'ont pas été étudiés.

Il existe des données limitées sur le phosphate de tédizolide dans le traitement de patients présentant de façon concomitante des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous et une bactériémie secondaire et il n'existe pas de données dans le traitement des IBAPTM avec sepsis sévère ou choc septique.

Les études cliniques contrôlées n'ont pas inclus de patients présentant une neutropénie (taux de neutrophiles <1 000 cellules/mm3) ou de patients présentant une immunodépression sévère.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du phosphate de tédizolide a été évaluée chez 1 485 patients au total ayant reçu au moins une dose de phosphate de tédizolide administré par voie orale ou intraveineuse. La base principale de données de sécurité est constituée des études cliniques de phase III au cours desquelles 662 patients ont reçu le phosphate de tédizolide 200 mg par voie orale et/ou intraveineuse (331/662 patients) pendant 6 jours au maximum.

Environ 22,4 % des patients traités par Sivextro dans les études cliniques de phase III (n=662) ont présenté au moins un effet indésirable apparu sous traitement. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant le phosphate de tédizolide dans les études cliniques de phase III contrôlées poolées (tédizolide 200 mg une fois par jour pendant 6 jours) étaient des nausées (6,9 %), des céphalées (3,5 %), une diarrhée (3,2 %) et des vomissements (2,3 %), et ont été généralement de sévérité légère à modérée.

La sécurité a également été évaluée au cours d'une étude multicentrique randomisée en double aveugle menée en Chine, aux Philippines, à Taïwan et aux États-Unis, ayant inclus un total de 292 patients adultes traités par 200 mg de tédizolide administrés par voie IV et/ou orale une fois par jour pendant 6 jours, et 297 patients traités par 600 mg de linézolide administré par voie IV et/ou orale toutes les 12 heures pendant 10 jours pour une IBAPTM. Le profil de sécurité dans cette étude était similaire à celui des essais cliniques de Phase III ; cependant, des réactions au site de perfusion (phlébite) ont été rapportées plus fréquemment (2,7%) chez les sujets traités par le tédizolide que dans le groupe témoin linézolide (0%), en particulier chez les patients asiatiques. Ces résultats suggèrent une fréquence plus élevée des réactions liées à la perfusion (phlébite) que celle observée dans les études cliniques précédentes avec le phosphate de tédizolide.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans deux études pivots de phase III comparatives et une étude post-autorisation avec Sivextro (Tableau 1). Le profil de sécurité a été similaire lors de la comparaison des patients recevant Sivextro seulement par voie intraveineuse et des patients recevant seulement la formulation orale, à l'exception d'une incidence plus élevée d'affections

gastro-intestinales associées à l'administration orale. Les effets indésirables sont présentés par terme préférentiel et classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à

<1/1 000) ; très rare (<1/10 000).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d'organes dans les études cliniques comparatives

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :

- Diarrhée pendant ou après le traitement.

- Saignements ou une tendance aux ecchymoses.

- Perte de sensibilité dans les mains ou les pieds (par exemple engourdissements, sensations de fourmillements/picotements, ou douleurs fulgurantes).

- Troubles de la vision tels que vision floue, modifications de la vision des couleurs, difficultés pour voir les détails limitation du champ visuel.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue, vertiges).

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du phosphate de tédizolide chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence des effets sur le développement (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du phosphate de tédizolide pendant la grossesse.

Allaitement.

On ne sait pas si le phosphate de tédizolide ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le tédizolide est excrété dans le lait chez la rate (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise, soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Sivextro en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les effets du phosphate de tédizolide sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études du phosphate de tédizolide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Interactions pharmacocinétiques

Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la Protéine de Résistance au Cancer du Sein [Breast Cancer Resistance Protein - BCRP]) seule ou associée à Sivextro (une dose orale de 200 mg, une fois par jour), l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de co-administration avec Sivextro. Par conséquent, Sivextro administré par voie orale peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal. Si possible, une interruption du médicament substrat de la BCRP co-administré (tels que l'imatinib, le lapatinib, le méthotrexate, la pitavastatine, la rosuvastatine, la sulfasalazine et le topotécan) doit être envisagée pendant les six jours de traitement par Sivextro par voie orale.

Interactions pharmacodynamiques

Inhibition de la monoamine oxydase

Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la monoamine oxydase (MAO) in vitro ; cependant, aucune interaction n'est attendue lorsque l'on compare la CI50 pour l'inhibition de la MAO-A et les expositions plasmatiques attendues chez l'homme. Des études d'interactions médicamenteuses ont été menées chez des volontaires sains pour déterminer les effets d'une dose orale de 200 mg de Sivextro à l'état d'équilibre sur les effets vasopresseurs de la pseudoéphédrine et de la tyramine. Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec la pseudoéphédrine chez les volontaires sains, ni d'augmentation cliniquement pertinente de la sensibilité à la tyramine.

Interactions sérotoninergiques potentielles

Le potentiel d'interactions sérotoninergiques n'a pas été étudié chez des patients ou des volontaires sains (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Posologie

Le phosphate de tédizolide comprimés pelliculés ou poudre pour solution à diluer pour perfusion peut être utilisé en traitement initial. Le traitement des patients initié avec la formulation parentérale peut être poursuivi avec la forme orale du traitement selon le contexte clinique.

Dose et durée de traitement recommandées

La dose recommandée est de 200 mg une fois par jour pendant 6 jours.

La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide administré pendant plus de 6 jours n'ont pas été établies chez les patients (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Oubli d'une dose

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être administrée au patient le plus tôt possible à tout moment jusqu'à 8 heures avant la prochaine dose prévue. Si le délai jusqu'à la prochaine dose est de moins de 8 heures, il faut attendre le moment de la prochaine dose prévue. Ne pas administrer de dose double pour compenser une dose oubliée.

Sujets âgés (≥65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). L'expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du phosphate de tédizolide chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique Propriétés pharmacocinétiques mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Sivextro doit être administré en perfusion intraveineuse de 60 minutes.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Durée de conservation :

3 ans.

La durée de conservation cumulée (de la reconstitution à la dilution, jusqu'à l'administration) ne doit pas dépasser 24 heures s'il a été conservé soit à température ambiante soit entre 2°C et 8°C.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique Durée de conservation.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination. Sivextro est incompatible avec les solutions contenant des cations divalents (par exemple Ca²+, Mg²+), y compris les solutions injectables de Lactate Ringer et de Hartmann.
:
Le contenu du flacon de Sivextro doit être reconstitué avec 4 mL d'eau pour préparations injectables, et doit être tourné doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Éviter d'agiter et d'effectuer des mouvements rapides car cela pourrait provoquer la formation de mousse.
Pour l'administration, la solution reconstituée doit ensuite être diluée dans 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas agiter la poche. La solution obtenue est une solution limpide incolore ou jaune clair et doit être administrée en une heure environ.
Il n'existe que des données limitées sur la compatibilité de Sivextro avec d'autres substances intraveineuses ; par conséquent, des additifs ou d'autres médicaments ne doivent pas être ajoutés dans les flacons à usage unique de Sivextro ni administrés simultanément. Si la même ligne intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments différents, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.
Avant l'administration, la solution reconstituée doit être examinée visuellement pour vérifier l'absence de particules. Ne pas utiliser de solutions reconstituées contenant des particules visibles.

En cas de surdosage, Sivextro doit être arrêté et un traitement symptomatique instauré. L'hémodialyse n'entraîne pas d'élimination significative du tédizolide de la circulation systémique. La dose unique maximale administrée dans les études cliniques était de 1 200 mg. Tous les effets indésirables observés à cette dose ont été de sévérité légère à modérée.

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, Autres antibactériens, Code ATC : J01XX11

Mécanisme d'action

Le phosphate de tédizolide est une prodrogue du tédizolide de la famille des oxazolidinones. Le

tédizolide exerce son activité antibactérienne en se liant à la sous-unité 50S du ribosome bactérien, ce qui inhibe la synthèse protéique.

Le tédizolide est actif principalement contre les bactéries à Gram positif.

Le tédizolide est bactériostatique in vitro contre les entérocoques, les staphylocoques et les streptocoques.

Résistance

Les mutations entraînant une résistance aux oxazolidinones les plus fréquemment observées chez les staphylocoques et les entérocoques sont présentes dans une ou plusieurs copies des gènes codant pour l'ARNr 23S (G2576U et T2500A). Les organismes résistants aux oxazolidinones par des mutations des gènes chromosomiques codant pour l'ARNr 23S ou les protéines ribosomales (L3 et L4) présentent en général une résistance croisée au tédizolide.

Un deuxième mécanisme de résistance est codé par un gène de résistance au

chloramphénicol-florfénicol (cfr) associé à un transposon et porté par un plasmide, qui confère une résistance des staphylocoques et entérocoques aux oxazolidinones, aux phénicolés, aux lincosamides, aux pleuromutilines, à la streptogramine A et aux macrolides à 16 atomes. Du fait de la présence d'un groupement hydroxyméthyle en position C5, le tédizolide conserve une activité contre les souches de Staphylococcus aureus qui expriment le gène cfr en l'absence de mutations chromosomiques.

Le mécanisme d'action est différent de celui des autres antibiotiques n'appartenant pas à la classe des oxazolidinones ; par conséquent, une résistance croisée entre le tédizolide et d'autres classes d'antibiotiques est peu probable.

Activité antibactérienne en association avec d'autres antibactériens et antifongiques

Les études d'association in vitro réalisées avec le tédizolide et l'amphotéricine B, l'aztréonam, la ceftazidime, la ceftriaxone, la ciprofloxacine, la clindamycine, la colistine, la daptomycine, la gentamicine, l'imipénème, le kétoconazole, la minocycline, la pipéracilline, la rifampicine, la terbinafine, le triméthoprime/sulfaméthoxazole et la vancomycine n'ont pas montré de synergie ni d'antagonisme.

Concentrations critiques

Les valeurs critiques des concentrations minimales inhibitrices (CMI) déterminées par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) sont :

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le rapport ASC/CMI était le paramètre pharmacodynamique le mieux corrélé à l'efficacité dans des modèles murins d'infections à S. aureus de la cuisse et du poumon.

Dans un modèle murin d'infection de la cuisse à S. aureus, l'activité antibactérienne du phosphate de tédizolide était réduite en l'absence de granulocytes. Le rapport ASC/CMI pour obtenir une bactériostase chez des souris neutropéniques était au moins 16 fois plus élevé que chez les animaux immunocompétents (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques

L'efficacité a été démontrée dans les études cliniques contre les pathogènes, répertoriés par indication, et qui étaient sensibles in vitro au tédizolide.

Infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous

• Staphylococcus aureus

• Streptococcus pyogenes

• Streptococcus agalactiae

• Groupe Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus) Activité antibactérienne contre d'autres pathogènes pertinents

  L'efficacité clinique n'a pas été établie contre les pathogènes suivants bien que les études in vitro semblent indiquer qu'ils devraient être sensibles au tédizolide en l'absence de mécanismes de résistance acquis :

• Staphylococcus lugdunensis

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Sivextro dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des infections bactériennes aiguës de la peau et des tissus mous (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Le phosphate de tédizolide administré par voie orale et intraveineuse est une prodrogue qui est transformée rapidement par des phosphatases en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. Seul le profil pharmacocinétique du tédizolide est présenté dans cette rubrique. Les études pharmacocinétiques ont été réalisées chez des volontaires sains et les analyses de pharmacocinétique de population ont été effectuées chez les patients des études de phase III.

Absorption

À l'état d'équilibre, les valeurs moyennes ?écart-type? de la Cmax (2,2 ?0,6? et 3,0 ?0,7? µg/mL) et de l'ASC (25,6 ?8,5? et 29,2 ?6,2? µg·h/mL) du tédizolide sont comparables après administration de phosphate de tédizolide par voie orale et intraveineuse respectivement. La biodisponibilité absolue du tédizolide est supérieure à 90 %. Après administration orale de Sivextro à jeun, la concentration plasmatique maximale de tédizolide est atteinte en 3 heures environ.

Après administration de phosphate de tédizolide avec un repas riche en graisses, les concentrations maximales (Cmax) de tédizolide sont diminuées d'environ 26 % et retardées de 6 heures par rapport à l'administration à jeun, tandis que l'exposition totale (ASC0-8) est comparable après administration avec un repas ou à jeun.

Distribution

La liaison moyenne du tédizolide aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 70 - 90 %. Après administration d'une dose intraveineuse unique de 200 mg de phosphate de tédizolide chez des

adultes sains (n=8), le volume de distribution moyen du tédizolide à l'état d'équilibre est de 67 à 80 L. Biotransformation

Le phosphate de tédizolide est transformé par des phosphatases plasmatiques et tissulaires endogènes en tédizolide, la fraction microbiologiquement active. À part le tédizolide, qui représente environ 95 % de l'ASC de la radioactivité totale dans le plasma, il n'existe pas d'autres métabolites importants en circulation. Après incubation avec des microsomes hépatiques humains en pool, le tédizolide a été stable, ce qui semble indiquer que le tédizolide n'est pas un substrat des enzymes du CYP450 hépatique. Plusieurs enzymes sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 et SULT2A1) participent à la biotransformation du tédizolide pour former un conjugué sulfaté inactif et non circulant détecté dans les excreta.

Élimination

Le tédizolide est éliminé dans les excreta, essentiellement sous forme de conjugué sulfaté non circulant. Après administration à jeun d'une dose orale unique de Sivextro marqué au 14C, l'élimination s'effectue essentiellement par voie hépatique avec 81,5 % de la dose radioactive retrouvés dans les fèces et 18 % dans les urines, la majorité de l'élimination (>85 %) se produisant dans les 96 heures. Moins de 3 % de la dose de Sivextro administrée sont éliminés sous forme de tédizolide actif. La demi-vie d'élimination du tédizolide est d'environ 12 heures et la clairance intraveineuse est de 6 - 7 L/h.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du tédizolide est linéaire en termes de temps et de dose. La Cmax et l'ASC du tédizolide augmentent de façon à peu près dose-proportionnelle dans l'intervalle de doses uniques de 200 mg à 1 200 mg par voie orale et de 100 mg à 400 mg par voie intraveineuse. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 3 jours et indiquent une accumulation modeste de la substance active d'environ 30 % après administration répétée de doses orales ou intraveineuses une fois par jour, comme cela est prédit par une demi-vie d'environ 12 heures.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Après administration d'une dose IV unique de 200 mg de Sivextro chez 8 patients présentant une insuffisance rénale sévère, définie comme un DFGe <30 mL/min/1,73 m2, la Cmax n'a pas été significativement modifiée et l'ASC0-8 a été modifiée de moins de 10 % par rapport aux valeurs observées chez 8 sujets témoins sains appariés. L'hémodialyse n'entraîne pas une élimination significative du tédizolide de la circulation systémique, comme cela a été évalué chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale (DFGe <15 mLl/min/1,73 m2). Le DFGe a été calculé à l'aide de l'équation MDRD4.

Insuffisance hépatique

Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de Sivextro, la pharmacocinétique du tédizolide n'a pas été modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (n=8) ou sévère (n=8) (classes B et C de Child-Pugh).

Population âgée (≥65 ans)

Après administration d'une dose orale unique de 200 mg de Sivextro, la pharmacocinétique du tédizolide chez des volontaires sains âgés (65 ans et plus, dont au moins 5 sujets âgés d'au moins 75 ans ; n=14) a été comparable à celle observée chez des témoins plus jeunes (25 à 45 ans ; n=14).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du tédizolide a été évaluée chez des adolescents (12 à 17 ans ; n=20) après administration d'une dose orale ou IV unique de 200 mg Sivextro. Après administration par voie orale ou IV de tédizolide 200 mg, la Cmax et l'ASC0-8 moyennes étaient comparables chez les adolescents et

les sujets adultes sains.

Sexe

L'effet du sexe sur la pharmacocinétique de Sivextro a été évalué chez des hommes et femmes sains dans des études cliniques et dans une analyse pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique du tédizolide était comparable chez les hommes et les femmes.

Études d'interactions médicamenteuses

Effets d'autres médicaments sur Sivextro

Des études in vitro ont montré que des interactions médicamenteuses entre le tédizolide et les inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne sont pas attendues.

Plusieurs isoformes de sulfotransférases (SULT) (SULT1A1, SULT1A2, et SULT2A1) capables de conjuguer le tédizolide ont été identifiées in vitro, ce qui suggère qu'aucune isoenzyme unique n'est essentielle pour l'élimination du tédizolide.

Effets de Sivextro sur les autres médicaments

Enzymes du métabolisme des médicaments

Les études in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le phosphate de tédizolide et le tédizolide n'inhibent pas significativement le métabolisme médié par les isoenzymes suivantes du CYP (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4). Le tédizolide

n'altère pas l'activité des isoenzymes du CYP sélectionnées, mais une induction de l'ARNm du CYP3A4 a été observée in vitro dans les hépatocytes.

Une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (2 mg) de midazolam (substrat du CYP3A4) seul ou associé à Sivextro (une dose orale de 200 mg, une fois par jour pendant 10 jours), n'a démontré aucune différence cliniquement significative de la Cmax ou de l'ASC du midazolam. Aucune adaptation posologique des substrats du CYP3A4 co-administrés n'est nécessaire pendant le traitement par Sivextro.

Transporteurs membranaires

Le potentiel du tédizolide ou du phosphate de tédizolide à inhiber le transport des substrats tests d'importants transporteurs d'influx (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 et OCT2) et d'efflux (P-gp et BCRP) a été testé in vitro. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue avec ces transporteurs avec l'administration de la formulation parentérale.

Dans une étude clinique comparant la pharmacocinétique d'une dose unique (10 mg) de rosuvastatine (substrat de la BCRP) seule ou associée à l'administration orale de Sivextro comprimés pelliculés, l'ASC et la Cmax de la rosuvastatine ont augmenté respectivement d'environ 70 % et 55 %, en cas de co-administration avec Sivextro. Par conséquent, administré par voie orale, Sivextro peut entraîner une inhibition de la BCRP au niveau intestinal.

Inhibition de la monoamine oxydase

Le tédizolide est un inhibiteur réversible de la MAO in vitro ; cependant, aucune interaction n'est attendue lorsque l'on compare la CI50 et les expositions plasmatiques attendues chez l'homme. Il n'a pas été observé de signes d'inhibition de la MAO-A dans les études de phase I visant spécifiquement à évaluer le potentiel de cette interaction.

Agents adrénergiques

Deux études croisées contrôlées versus placebo ont été menées pour évaluer le potentiel d'une dose orale de 200 mg de phosphate de tédizolide à l'état d'équilibre à augmenter les réponses vasopressives à la pseudoéphédrine et à la tyramine chez des volontaires sains. Il n'a pas été observé de modifications significatives de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque avec la pseudoéphédrine. La dose médiane de tyramine nécessaire pour entraîner une augmentation

≥30 mmHg de la pression artérielle systolique par rapport à la valeur pré-dose à l'état basal a été de 325 mg avec Sivextro versus 425 mg avec le placebo. L'administration de Sivextro avec des aliments

riches en tyramine (c'est-à-dire ayant une teneur en tyramine d'environ 100 mg) ne devrait pas induire de réponse vasopressive.

Agents sérotoninergiques

Les effets sérotoninergiques observés à des doses de phosphate de tédizolide jusqu'à 30-fois la dose équivalente chez l'homme n'étaient pas différents de ceux observés avec le véhicule contrôle dans un modèle murin prédisant l'activité sérotoninergique cérébrale. Les données chez les patients concernant l'interaction entre les agents sérotoninergiques et le phosphate de tédizolide sont limitées. Dans les études de phase III, les patients traités par des agents sérotoninergiques incluant les antidépresseurs tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les antidépresseurs tricycliques, et les agonistes des récepteurs à la sérotonine 5-hydroxytryptamine (5-HT1) (triptans), la mépéridine ou la buspirone étaient exclus.

Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Sivextro peut avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des vertiges, une fatigue ou, peu fréquemment, une somnolence (voir rubrique Effets indésirables).

Il n'a pas été mené d'études de cancérogenèse à long terme avec le phosphate de tédizolide.

Dans les études de toxicologie d'une durée de 1-mois et 3-mois chez le rat, l'administration de doses orales et intraveineuses répétées a induit une hypocellularité médullaire dose et temps-dépendante (lignées myéloïde, érythroïde et mégacaryocytaire), avec une diminution associée des érythrocytes, leucocytes et plaquettes en circulation. Ces effets ont montré des signes de réversibilité et sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) ≥6 -fois supérieurs à l'exposition plasmatique à la dose thérapeutique humaine. Dans une étude d'immunotoxicologie d'un mois chez le rat, l'administration de doses orales répétées de phosphate de tédizolide a entraîné une diminution significative des lymphocytes B et T spléniques et une diminution des titres d'IgG plasmatiques. Ces effets sont survenus à des niveaux d'exposition plasmatique au tédizolide (ASC) ≥3-fois supérieurs à l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose thérapeutique.

Une étude de neuropathologie spécifique a été effectuée chez des rats Long Evans pigmentés recevant le phosphate de tédizolide une fois par jour pendant une durée allant jusqu'à 9 mois. Cette étude a utilisé une analyse morphologique sensitive du tissu du système nerveux central et périphérique fixé par perfusion. Aucun signe de neurotoxicité, incluant des modifications neurocomportementales ou une neuropathie optique ou périphérique, n'a été associé au tédizolide après 1, 3, 6 ou 9 mois d'administration par voie orale de doses entraînant des niveaux d'exposition plasmatique (ASC) allant jusqu'à 8-fois l'exposition plasmatique attendue chez l'homme à la dose orale thérapeutique.

Le phosphate de tédizolide n'a été génotoxique dans aucun des essais in vitro (essai de mutation réverse sur bactéries [test d'Ames], essai d'aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois [CHL]) et dans aucun des tests in vivo (test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris, test de synthèse non programmée de l'ADN sur hépatocytes de rat). Le potentiel génotoxique du tédizolide, formé à partir du phosphate de tédizolide après activation métabolique (in vitro et in vivo) a également été évalué. Le tédizolide a été positif dans un essai d'aberrations chromosomiques sur cellules CHL in vitro, mais négatif pour le potentiel génotoxique dans les autres essais in vitro (test d'Ames, test de mutagénicité sur cellules de lymphome de souris) et dans un test des micronoyaux sur moelle osseuse de souris in vivo.

Le phosphate de tédizolide n'a pas eu d'effets toxiques sur la fertilité ou les performances reproductives de rats mâles, incluant la spermatogenèse, à des doses orales allant jusqu'à la dose maximale testée de 50 mg/kg/jour, ou chez des rates adultes à des doses orales allant jusqu'à la dose maximale testée de 15 mg/kg/jour. Ces doses correspondent à des marges d'expositions ≥5,3 -fois pour les mâles et ≥4,2-fois pour les femelles par rapport aux valeurs de l'ASC_0-24 plasmatique du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.

Les études du développement embryonnaire et foetal effectuées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène à des niveaux d'exposition représentant respectivement 4 et 6-fois ceux attendus chez l'homme. Dans les études du développement embryonnaire et foetal, le phosphate de tédizolide a induit des toxicités sur le développement foetal chez la souris et le rat. Les effets sur le développement foetal chez la souris survenant en l'absence de toxicité maternelle étaient une diminution du poids des foetus et une augmentation de l'incidence de soudure des cartilages costaux (une exacerbation de la prédisposition génétique normale aux variations sternales chez la souris de souche CD-1) à la dose élevée de 25 mg/kg/jour (4-fois le niveau d'exposition humaine estimé sur la base des ASC). Chez le rat, des diminutions du poids des foetus et une augmentation des anomalies squelettiques, incluant une diminution de l'ossification des sternèbres, des vertèbres et du crâne, ont été observées à la dose élevée de 45 mg/kg/jour (6-fois l'exposition humaine estimée sur la base des ASC) et étaient associées à une toxicité maternelle (diminutions du poids des mères). Les doses sans effets toxiques observables (NOAELs) pour la toxicité foetale chez la souris (5 mg/kg/jour) et la toxicité maternelle et foetale chez le rat (2,5 mg/kg/jour) étaient associées à des valeurs d'aire sous la courbe (ASC) plasmatique du tédizolide approximativement équivalentes à la valeur de l'ASC du tédizolide à la dose orale thérapeutique chez l'homme.

Le tédizolide est excrété dans le lait de rates allaitantes à des concentrations similaires à celles observées dans le plasma maternel.

Les flacons de Sivextro sont à usage unique.

Pour une administration en perfusion intraveineuse uniquement. Il ne doit pas être administré en bolus intraveineux.

Des conditions aseptiques doivent être appliquées pour préparer la solution pour perfusion. Le contenu du flacon de Sivextro doit être reconstitué avec 4 mL d'eau pour préparations injectables, et doit être tourné doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre. Éviter d'agiter et d'effectuer des mouvements rapides car cela pourrait provoquer la formation de mousse.

Pour l'administration, la solution reconstituée doit ensuite être diluée dans 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Ne pas agiter la poche. La solution obtenue est une solution limpide incolore ou jaune clair et doit être administrée en une heure environ.

Il n'existe que des données limitées sur la compatibilité de Sivextro avec d'autres substances intraveineuses ; par conséquent, des additifs ou d'autres médicaments ne doivent pas être ajoutés dans les flacons à usage unique de Sivextro ni administrés simultanément. Si la même ligne intraveineuse est utilisée pour la perfusion séquentielle de plusieurs médicaments différents, la ligne doit être rincée avant et après la perfusion avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 %.

Avant l'administration, la solution reconstituée doit être examinée visuellement pour vérifier l'absence de particules. Ne pas utiliser de solutions reconstituées contenant des particules visibles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Liste I.

Prescription hospitalière.

Poudre pour solution à diluer pour perfusion de couleur blanche à blanc cassé.

Flacon tube en verre de type I (10 ml) en borosilicate transparent avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris siliconé.

Disponibles en boîtes de 6 flacons.